Όταν οι Ισπανοί αποικιακά στρατεύματα ξεκίνησαν την κατάκτηση του Περού, Κούσκο ήταν ένα από τα προπύργια της εξουσίας στην Ίνκας. Οι κάτοικοί της είναι έντονα υπερασπίστηκε, διπλό η πόλη πέρασε από χέρι σε χέρι, πριν οι Ίνκας υποχώρησε το 1536. Η Καθολική Εκκλησία αντέδρασε πολύ σοβαρά για την κατασκευή του καθεδρικού ναού σε μια τόσο σημαντική αποικιακή πόλη της περιοχής. Καθεδρικό ναό του Σάντο Ντομίνγκο, καλείται ο καθεδρικός ναός της Κοιμήσεως της Θεοτόκου, που χτίστηκε με ιδιαίτερη φροντίδα και προσοχή στη λεπτομέρεια, και τη συνέχιση της κατασκευής της πάνω από έναν αιώνα. Σήμερα ο καθεδρικός ναός είναι ένα από τα σημαντικότερα και πιο δημοφιλείς τουριστικούς προορισμούς στην Cusco, και λόγω της μεγάλης σημασίας του για την ιστορία της πόλης, και λόγω της όμορφη αρχιτεκτονική της.

Κατά τη διάρκεια της άφιξης των Ισπανών κατακτητών σε Κούσκο, οι πιο σημαντικές και εξέχουσες ναούς στην πόλη ήταν Coricancha - ναός αφιερωμένος στον θεό Ήλιο Ίντι. Πολλοί ιστορικοί πιστεύουν ότι αυτό ήταν το πιο ιερό ναό της Ίνκας. Οι Ισπανοί αποφάσισαν στο χώρο του ναού των Ίνκας για να χτίσει καθεδρικό ναό του, και χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα το μεγαλύτερο μέρος του υλικού κατασκευής, που διέρχεται από το ναό Coricancha. Σήμερα, οι επισκέπτες μπορούν ακόμα να δουν μια μικρή ποσότητα από τα κατεστραμμένα τείχη του ναού των Ίνκας κοντά στο πίσω μέρος του καθεδρικού ναού.

Η μικρή εκκλησία, γνωστή ως η Triumph εκκλησία, που χτίστηκε το 1536, λίγο μετά την πόλη κατακτήθηκε. Αλλά μόλις καθοριστούν οι ισπανικές αρχές σε αυτούς τους τομείς, η πόλη άρχισε να οικοδομήσουμε μια πολύ πιο μεγαλειώδες και εντυπωσιακό καθεδρικό ναό. Τα σχέδια έχουν καταρτιστεί από τον Ισπανό αρχιτέκτονα Juan de Miguel Veramendi. Ο καθεδρικός ναός χτίστηκε στη γοτθική και αναγεννησιακή στυλ που ήταν χαρακτηριστικό της ισπανικής θρησκευτικής αρχιτεκτονικής της εποχής. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν ορισμένες ενδείξεις για την παρουσία των Ίνκας επιρροή στον θρησκευτικό συμβολισμό του κτιρίου, συμπεριλαμβανομένου του επικεφαλής της Jaguar στην κύρια πόρτα του καθεδρικού ναού. Η κατασκευή του καθεδρικού ναού άρχισε το 1559. Το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού των Ίνκας χρησιμοποιήθηκε για βαριά εργασία κατά τη διάρκεια της κατασκευής του ναού.

Για αιώνες, ο καθεδρικός ναός έγινε κατ 'οίκον σε πολλά σημαντικά θρησκευτικά αντικείμενα, όπως το περίφημο άγαλμα της Μαύρης Χριστού, η οποία γίνεται πιο σκοτεινό από τα κεριά για αρκετούς αιώνες. Πιστεύεται ότι αυτό το άγαλμα έχει βοηθήσει η εκκλησία επιβιώσει και να ανθέξει μετά τον καταστροφικό σεισμό το 1650. Στα δεξιά είναι ένα μεγάλο πύργο του καθεδρικού ναού καμπάνα Maria Angola Bell, 2 μέτρα ύψος, ζυγίζει περίπου 6 τόνους. Κλήσης του μπορεί να ακουστεί σε απόσταση είκοσι μιλίων. Ο καθεδρικός ναός διατηρείται μια εντυπωσιακή συλλογή έργων τέχνης πολλών αιώνων, συμπεριλαμβανομένων έργων ζωγραφικής το 1650, που είναι το παλαιότερο στην πόλη.